CD44 on vastupidiselt mikrokeskkonna muutuste suhtes ülitundlik ja selle reaktsioon muutuvatele rakuvälistele ja rakusisestele seisunditele on endiselt aktiivse uurimistöö objekt. Cargo liposomes or nanoparticles were able to deliver anticancer drugs, including epirubicin [50], doxorubicin [], paclitaxel [], and mitomycin-C [50], as well as siRNA, to CD44 overexpressing cells [].
Vähikoe invasiivsed protsessid edenevad mitmesuguste onkogeensete strateegiate abil, sealhulgas segades ECM-i molekule ja nende interaktsioone invasiivsete rakkudega. Selles ülevaates kirjeldame, kuidas ECM komponendid, proteoglükaanid ja glükosaminoglükaanid, Chondroitiin Glukosamiin MSN. kasvajarakkude signaaliülekannet.
Täpsemalt kirjeldab see ülevaade, kuidas glükoosaminoglükaanhüaluronaan HA ja selle peamine retseptor CD44 mõjutavad kasvajarakkude invasiivset käitumist, ning annab kasulikku teavet vähiravis uute terapeutiliste strateegiate väljatöötamisel. Sissejuhatus Arengu, haavade paranemise ja pahaloomuliste kasvajate ajal peavad normaalsed rakud ja vähirakud sageli liikuma rakuväliste maatriksite ECM kaudu. ECM-id moodustavad rakkude ümbritseva mikrokeskkonna ja koosnevad dünaamilisest ja keerulisest kollageenide, glükoproteiinide, glükosaminoglükaanide ja proteoglükaanide valikust.
Usage Statistics for rotary.tartu.ee
Paljud rakud saavad migreeruda ja kultuurides kasvada ainult siis, kui need on ECM-i kaudu pinnale kinnitatud. Mõned uuringud on teatanud, et vähirakud saavad liikuma ainult Chondroitiin Glukosamiin MSN. kaudu struktuursete barjääride proteolüütilise lõhustamise teel ECM-is, teised uuringud on samuti näidanud, et neoplastilised rakud võivad ECM-i läbi viia proteaase mobiliseerimata [1, 2].
Seega pakuvad epiteelirakkude ja stroomarakkude toodetud ECM-id palju enamat kui lihtsalt mehaanilist ja struktuurset tuge ning on seotud raku morfoloogia, metabolismi, diferentseerumise ja ellujäämise reguleerimisega. Proteoglükaanid PG-d joonised 1 ja 2 on muutuva arvu glükosaminoglükaani GAG kõrvalahelatega valgud [3].
1. Sissejuhatus
GAG hüaluroonaani HA sünteesitakse ilma tuumavalguta [6]. GAG-del on kriitiline roll valgu-valgu komplekside, näiteks kasvufaktori-retseptori või ensüümi-inhibiitori interaktsioonide kokkupanemisel raku pinnal ja rakuvälises maatriksis. Need interaktsioonid võivad signaale edastada, moodustades ligandi, retseptori ja PG ternaarsed kompleksid rakusignaalide tekitamiseks või biokeemiliste radade pärssimiseks joonis 3.
Seega võivad GAG-id potentsiaalselt Chondroitiin Glukosamiin MSN. valke ja ensüüme ning esitada need aktiveerimiseks sobivasse kohta. Antud suure afiinsusega GAG-valgu interaktsiooni korral määrab valkudega seonduvate oligosahhariidimotiivide positsioneerimine GAG-ahelas, kas raku pinnale on komplekteeritud aktiivne signaalikompleks või maatriksisse sekveneeritakse mitteaktiivne kompleks [7—9].
HA süntaasi 2 HAS2 üleekspressioon suurendab retseptori türosiinkinaasist sõltuvat signaaliülekannet rinna- ja käärsoolevähirakkudes [10—13], samas kui HAS2 antisenss-vahendatud pärssimine pärsib rinna- ja eesnäärmevähkide tuumoregeneesi ning progresseerumist [14, 15].
Related Content
PG-del ja GAG-del võivad olla erinevates organites erinevad füsioloogilised funktsioonid, samuti roll erinevates patoloogiates. GAG-ide ja PG-de nende omaduste üksikasjad jäävad selle peatüki raamest välja. Selles peatükis antakse ülevaade töödest, mis kirjeldavad GAG-ide kasutamist molekulide kohaletoimetamisel terapeutilistel eesmärkidel ja toob välja uued võimalused HA interaktsioonide moduleerimiseks CD44 variantidega CD44v vähktõve terapeutiliseks tõrjeks.
Joonis 1: glükosaminoglükaanide korduvate disahhariidide struktuurid. Joonis 2: agregaani agregaadi osa skeem.
Hinnavaatlus - K-rauta hinnakiri
Gl, G2 ja G3 on tsentraalse tuuma valgu globaalsed, volditud piirkonnad. Proteoglükaani agrekaan, mis näitab proteoglükaani mittekovalentset seondumist HA-ga lülivalkudega. Joonis 3: Proteoglükaanid toimivad kasvufaktori retseptori GFR signaali edastamise põhiretseptoritena, mõjutades seega raku signalisatsiooni ja rakkude käitumist.
Raku pinnal ja ECM-is proteoglükaanide osana esinevad GAG-id seonduvad paljude valkudega ja moduleerivad nende funktsiooni. Hüaluronaani ja selle retseptori CD44 bioloogia 2.
HA bioloogia HA on põhikomponent enamiku imetajate kudede ECM-is ja HA akumuleerub rakkude jagunemise ja maatriksi kiire ümberkujunemise kohtades, mis tekivad embrüonaalse morfogeneesi, põletiku ja tuumorigeneesi ajal [16—19].
Abstraktne
HA leidub HA-d sünteesivate ensüümide või selle retseptorite külge kinnitatud peritsellulaarsetes maatriksites ning seda leidub ka rakusisestes lagunemisruumides [18—25]. HA on inimkehas ja kõigil selgroogsetel kõikjal esinev, esinedes peaaegu kõigis bioloogilistes vedelikes ja kudedes, Chondroitiin Glukosamiin MSN.
rohkem on neid silma klaaskehas, sünoviaalvedelikes ja pehmete sidekudede ECM-is. HA-s on korduvaid disahhariide, mis koosnevad D-glükuroonhappest ja N- atsetüülglükoosamiinist joonis 1 [26—28]. Natiivsel HA-l on väga suur molaarmass, tavaliselt miljonites daltonites kuni Daenne kui see laguneb järk-järgult väiksemateks fragmentideks selle katabolismi ja võimaliku lüsosomaalse lagunemise ajal [27, 29, 30]. Sellel on polümeersete ja polüelektrolüütide omaduste põhjal huvitavad viskoelastsed omadused.
Kudedes sisalduv kogus sõltub selle sünteesist sünteesides [31], lagunemisest hüaluronidaaside [32] ja kliirensi kaudu lümfisüsteemi LYVE-1 retseptorite poolt [33] ja maksa HARE retseptorite poolt Chondroitiin Glukosamiin MSN. kaudu. HA multivalentne interaktsioon CDga aitab kaasa arvukate kasvajat propageerivate signaalimisradade ja transportija tegevusele [35].
Kartsinogeneesi käigus tekivad muutused nii mitteloomulises CD44v splaissimisvariandid kui ka natiivses standard CDs. In vivo vähendab 4-MU tuumori mikroveresoonte tihedust [53], pärsib kaugemate metastaaside teket [54] ja sensibiliseerib inimese kõhunäärmevähi rakke tsütotoksilise ravimi gemtsitabiini suhtes [55].
Kuigi 4-MU võib olla huvitav vähivastane lähenemisviis erinevates vähiliikides [53—55], ei ole selle vähivastase toime kasutamiseks kliinilisi uuringuid läbi viidud, kuna see pole patenteeritav.
HA-d lagundavad ensüümid, hüaluronidaasid HYALomavad nii vähki soodustavaid kui ka pärssivaid omadusi. Mitmetes kliinilistes uuringutes aeglustas kasvajate kasvu veise HYAL lisamine raviprotokollidesse [56, 57]. Edasistest uuringutest on siiski loobutud liigeste põletiku või Chondroitiin Glukosamiin MSN.
esilekutsumise tõttu, kuna normaalsetes kudedes on tugevnenud HYAL aktiivsus [58]. Seda käivet saab veelgi suurendada pärast koekahjustust või Chondroitiin Glukosamiin MSN. Lümfisõlmedest pärinev HA siseneb vereringesse, mille poolestusaeg on vähem kui 1 minut rottidel [64] ja jaotatakse maksa [65], kus maksa endoteel on HA imendumise ja lagunemise koht.
BIOTECH Arthro Guard liigeste vitamiin müük | kohtlanomme.ee
HA rolli ja saatust on laialdaselt uuritud; aga HA suuruse ja annuse mõju selle metabolismile pole veel piisavalt dokumenteeritud. Samamoodi on maatriksi HA suurenenud akumuleerumine kortikaalse neeru interstitsiumiga seotud neeru põletikuliste sündmustega.
On näidatud, et HA-süntaasi ja hüaluronidaasi geenid ekspresseeritakse neerurakkudes põhiliselt, mis viitab sellele, et nendes rakkudes toimub nii HA süntees kui ka HA lagunemine [66, 67]. CD44 bioloogia HA-retseptori CD44 rolli mõistmiseks pahaloomuliste omaduste muutmisel on oluline ära tunda selle struktuurid.
CD44 variantide osalemist kasvaja angiogeneesis ja vähi tüvirakkudes puudutavate uuringute vähesuse tõttu arutame selle funktsioone kasvajarakkudes üldiselt ja seda, kuidas saaks HA-CD44v interaktsiooni rakuspetsiifilisi häireid kasutada vähi kasvu pärssimiseks.
CD44 joonis 4 on ühe geeni poolt kodeeritud transmembraanne valk. Alternatiivse splaissingu tõttu tekivad CD44v mitmed vormid, mida modifitseeritakse täiendavalt N- ja O-seotud glükosüülimisega.
Glucosamine 1500 with Chondroitin 1200 150 Capsules
Väikseim CD44 isovorm, milles puuduvad variandieksonid, tähistatud CDga, sisaldab N-terminaalset signaalijärjestust ekson 1HA-ga seonduvat ühendusmoodulit eksonid 2 ja 3tüvepiirkonda eksonid 4, 5, 16 ja 17ühekäigulist transmembraanset domeeni ekson 18 ja tsütoplasmaatilist domeeni ekson Kõigi CD44 cDNA-de vormide korral on ekson 19 splaissitud nii, et eksoniga 18 kodeeritud transmembraansele domeenile järgneb eksoni 20 poolt kodeeritud tsütoplasmaatiline domeen, Chondroitiin Glukosamiin MSN.
annab 73 aminohappega tsütoplasmaatilise domeeni. V3 eksoni sisestamine hõlmab HS-ahela asendamise potentsiaali [70], mis võib mõjutada ligandi seondumist ja rakkude käitumist, lubades CDl olla H-GF-i retseptoriks koos c-met'iga [71]. CD44 afiinsus nende GAG-asenduste suhtes sõltub translatsioonijärgsetest modifikatsioonidest, näiteks glükosüülimise modifikatsioonist [72] variandi eksonite vahelduva splaissimise ajal, ja see funktsioon sõltub rakutüübist ja kasvutingimustest.
Isovormid, mis sisaldavad proksimaalses plasmamembraani välispiirkonnas varieeruvat arvu eksonisisendusi v 1— v 10ekspresseeruvad peamiselt tuumorirakkudes [43, 70, 73]. CD44 Chondroitiin Glukosamiin MSN. kodeeritakse 20 eksoniga. Tavaline CD44 hematopoeetiline vorm ei sisalda täiendavaid eksoone ja valgul võib olla eksooni 5 kodeeritud seriinmotiiv, mis käivitab kondroitiinsulfaadi või dermaansulfaadi ahela sünteesi.
CD44 Spin tableti kapuuts splaissimine hõlmab valdavalt 10 lisaeksoni varieeruvat sisestamist eksonite 6—15 kombinatsioonidega ja splaissitud v 1— v 10 tüvepiirkonda, millest v 3 kodeerib heparaansulfaadi ahela asenduskohta.
Spordiriided
Varieeruvat arvu v- eksoone saab splaissida epiteelirakkudesse, endoteelirakkudesse ja põletikulistesse monotsüütidesse ning ka ülesreguleerida, sõltuvalt koest, tavaliselt neoplastiliste transformatsioonide käigus. Aastakümnete pikkused uuringud on näidanud, et CD44 Chondroitiin Glukosamiin MSN.
suuremates onkogeensetes signaalivõrkudes ja kompleksides onkogeenidega, mis soodustavad kasvaja progresseerumise kõiki aspekte [18, 70]. CD44 on vastupidiselt mikrokeskkonna muutuste suhtes ülitundlik ja selle reaktsioon muutuvatele rakuvälistele ja rakusisestele seisunditele on endiselt aktiivse uurimistöö objekt. Näiteks leiti, et rinnavähirakkudes võib CD44 toimida metastaatilise supressorgeenina, kui seda mõjutavad reaktiivsed hapniku liigid ROSnagu nähtub CD44 valgu ekspressiooni vähenemisest Alpha5 rakuliinil kompenseerivas vastuses suurenenud MnSOD valgu ekspressioon [74].
Paljud tänaseks avaldatud vastuolulised leiud võivad olla tingitud uuringute eksperimentaalsetest ja tehnilistest erinevustest; siiski on tekkinud pilt, mis viitab sellele, et CD44 võib vähi progresseerumise erinevatel etappidel erinevalt toimida [75, 76].
Heart Valve Replacements: otsustamine, mida kasutada
Näiteks Chondroitiin Glukosamiin MSN., kellel on CD44 iduliini katkemine, on suhteliselt kergeid fenotüüpe võrreldes hiirtega, kelle koespetsiifiline CD44 funktsioon on täiskasvanute arengufaasides või hilisemates faasides häiritud.
See viitab sellele, et CD44 puudumine varases arengus ja CD44 funktsiooni kadumine arengujärgus on erinevalt talutavad [70]. Suunatud ravimite kohaletoimetamine Ravimi manustamine võib olla erinevate kandjate poolt lokaliseeritud, suukaudne või süsteemne.
Konkreetsete rakenduste vajaduste rahuldamiseks luuakse ravimite kohaletoimetamise süsteemid, mis ühendavad erinevate lähenemisviiside eeliseid.
Suukaudne manustamine on ravimi manustamiseks kõige lihtsam ja mugavam viis. Vähivastaseid ravimeid, dotsetakseeli Chondroitiin Glukosamiin MSN.
doksorubitsiini, ning diabeedi korral insuliini ei saa suukaudselt manustada, kuna neil on mitmesugustel põhjustel madal suukaudne biosaadavus. Nanomõõtmelised ravimite manustamissüsteemid parandavad ravimite vabanemise kineetikat, reguleerivad biojaotust ja minimeerivad toksilisi kõrvaltoimeid, mis tõstab terapeutilist indeksit. Nanoosakeste läbimõõdud vahemikus 70 nm kuni nm näitavad kõige pikemaid tsirkulatsiooniaegu [77], minimeerides nii retikuloendoteliaalse süsteemi poolt äratundmise kui ka maksa ja põrna kliirensi riski [78, 79].
GAG-sid kasutatakse nanomõõtmetes ravimite manustamissüsteemides või muudes formaatides lasti kohaletoimetamiseks, süsteemselt või lokaalselt, laaditud ravimite või bioloogiliste ainetega terapeutilistel eesmärkidel mitmesuguste haigusseisundite, sealhulgas vähi, glaukoomi, haavade paranemise ja põletuse raviks. Haavade paranemiseks ja põletushaavade tekitamiseks manustatakse ravimeid GAG-ide otsese manustamisega koos ravimitega. Oftalmilisi ravimeid tarnitakse ka kohapeal. Vähi raviks süsteemselt manustatud terapeutilised molekulid sisenevad kasvajate Chondroitiin Glukosamiin MSN., läbivad veresoonte seina, liiguvad läbi ECM-i, väldivad lümfisüsteemi puhastumist ja rändavad lõpuks läbi interstitiumi barjääri [80].
Hinnavaatlus
Tegelikkuses pole juhtum Chondroitiin Glukosamiin MSN. lihtne. Intrastaalse mikroskoopia kasutamine on paljastanud keerulised anatoomilised tõkked ja andnud funktsionaalse ülevaate nende omadustest.
Need tõkked võivad olla ebanormaalsed, muutuda ruumi ja ajaga ning sõltuda Chondroitiin Glukosamiin MSN. interaktsioonidest [81, 82]. GAG-kandjal peaks olema bioadhesiivne eelistamine kasvaja veresoonkonnale, mitte tavalisele veresoonkonnale. Seega on sünnituse põhirõhk kasvaja veresoontel. Kuidas ravim tungib tõkkesse, mis kaitseb kasvajat sünnituse eest?
Kuidas saab ümbritsevaid veresooni suunata? Kuidas eristab ravim vähirakke normaalsetest rakkudest? Kuidas saab vältida ravimi väljavoolu pärast vähirakkudesse sisenemist? Nende ja muude küsimuste lahendusi käsitletakse allpool. Hepariin valiti amfoteritsiin B kandjaks hepariiniga kaetud nanoosakestes [84]. Selle kasutamine katkestati, kuna hepariin seondus maksa maksa sinusoididega vere kiire kliirensi tõttu.
Lisaks antikoagulatsiooni, süvaveenide tromboosile ja kopsuembooliale pälvib hepariin endiselt tähelepanu tänu angiogeneesivastasele ja vähivastasele toimele.
Hepariin ei imendu suu kaudu selle suure molekulmassi, negatiivse laengu ja hüdrofiilsuse tõttu ning seetõttu ei saa seda kasutada suu kaudu manustamisel [85].
Hepariini konjugeerimisel hüdrofoobse sapi taurokoolhappega TCA suurenes hepariini suukaudne biosaadavus. Näiteks tehti hepariini ja TCA-ga konjugeerimise teel Hoorudes liigeste tootlemiseks kaudu kättesaadavaks vähem vees lahustuvat dotsetakseeli DTX ja selle tulemusel suurenes DTX suurepärane biosaadavus [86].
Tegelikult imendub konjugaat niudesooles sapphapete transportija ja ka passiivse difusiooni teel [87]. Hepariini suurt negatiivse laengu tihedust on kasutatud elektrostaatilistel interaktsioonidel põhinevate nanoosakeste moodustamiseks.
Seoses afiinsusega kasvufaktorite vastu võib hepariin olla potentsiaalselt Chondroitiin Glukosamiin MSN. kandjaks nendele kasvufaktoritele.